一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

瑞典临床核查分析所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（原先）来进行病患进行了该系统综述，文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发病赴援仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期症椭圆形的 5 年共存赴援并列 55～80% 和 40～78%，IV 期症椭圆形的 1 年共存赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期症椭圆形，手术术仍是病患的基石，但毕竟改进术式，仅仅采行手术术都很难再进一步提极高共存赴援，必须依靠来进行病患手段。

该系统凋亡病患和免疫疗法已被确认有效，分析者解析了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可手术皮肤癌的就其 II/III 期临床飞行测试，以指标（原先）来进行病患对极一般而言皮肤癌的。

来进行病患

来进行病患的临床飞行测试主要集里在集中于于肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的症椭圆形，一小临床飞行测试针对极一般而言 II 期症椭圆形或 IV 期症椭圆形。病患方式为最主要放射治疗、免疫病患、生长特异性、抑止生素、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇（参看由此可知 1）。

由此可知 1 皮肤癌该系统病患的发展

1． 放射治疗

尽管反不应亦会赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于于性皮肤癌的标准病患方案，里位共存为 5.6～11 翌年。由于既往分析样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待再进一步分析。

2． 免疫病患

免疫疗法是通过激活症椭圆形癌细胞、增强免疫不此番来对抑止肺癌，不应用领域期望很差。由于皮肤癌是免疫原性最强的肺癌之一，近数十年该领域分析普遍， 1995 年生长特异性 a（IFNa）被批文可用来进行病患，2011 年开始免疫需将类固醇逐渐兴起，这些免疫疗法有非常极高的反不应亦会赴援、非常长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 生长特异性

IFNa 病患中晚期皮肤癌的效果并未得到确认，FDA 批文 IFNa 可用来进行病患是基于 1995 澳大利亚东部协作组的一项随机折衷 飞行测试（RCT），该飞行测试显示极高剂量 IFNa 并不需要顺延无复发共存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对极小（n = 280）且分析显示药品口服很强。在此之后的 RCTs 和其他分析都最终确认 IFNa 能顺延远期无集中于于共存（DMFS）和 OS。

该药品存在争议性的另一个原因就是其致使的口服依赖性作用致使降低了症椭圆形的共存能量密度。未来分析不应致力于识别受益于 IFN 病患的亚组成年人，以避免无预见成年人接受不必要的病患。现今辨认出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和出血型号症椭圆形的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已未完成的极一般而言皮肤癌来进行病患的 III 期临床飞行测试

1NCT01502696有该系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b折衷仔细观察性分析终点站OS, RFS, QoL, 口服正常R未完成等待时间20202NCT01274338有该系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹霉素

折衷1年极高剂量重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 口服

正常

C

未完成等待时间

2018

3

NCT00636168

有该系统

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹霉素

折衷

临床实验

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

正常

F

未完成等待时间

2015

4

NCT02506153

有该系统

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母霉素

折衷

1 年极高剂量重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

正常

R

未完成等待时间

2020

5NCT02362594有该系统

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母霉素

折衷

临床实验

终点站

OS, RFS

正常

R

未完成等待时间

2023

6

NCT02388906

有该系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹霉素和临床实验意味着纳武霉素

折衷

1 年纳武霉素和临床实验意味着伊匹霉素

终点站

OS, RFS

正常

C

未完成等待时间

2019

7

NCT01667419

有该系统

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

折衷

临床实验

终点站

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

未完成等待时间

2020

8

NCT01682083

有该系统

III

样本量

852

处理过程

1 年约达迪罗尼或曲美替尼

折衷

临床实验

终点站

OS, RFS, 安全性

正常

C

未完成等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-生长特异性，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存病患

2) 抑止生素

皮肤癌抑止生素可正向适度的免疫反不应亦会以阻止集中于于。皮肤癌细胞亦会表约达多种并不相同的就其抑止原，最理想的抑止生素是能相关联所有就其抑止原专用抑止原递呈细胞亦会（APC）识别并正向充分的免疫不此番。以前抑止原异质性和正向的免疫依赖性相对较弱，此时抑止生素可能非常好地把握依赖性作用。

依靠自肝细胞亦会显现出的抑止生素是近似于号的个体化病患，但提纯这些抑止生素耗费很长，这给同种亦然抑止生素的不应用领域留下了自由空间。既往临床飞行测试显示现今的同种亦然抑止生素的欠佳，有些甚至可能有害，而自体抑止生素期望很差，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突椭圆形细胞亦会（DC）病患 III/IV 期术后症椭圆形，6.4 年里位随访期过后有 1/3 症椭圆形无病共存且超过 50% 的症椭圆形存活。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞亦会口服 T 细胞亦会就其抑止原 4（CTLA-4）是免疫需将肽类固醇，CTLA-4 混合 APC 能依赖性 T 细胞亦会功能，进而削弱症椭圆形自身的免疫反不应亦会。伊匹霉素可以阻碍 CTLA-4 依赖性作用，促进 T 细胞亦会转化和增殖。临床医师并不需要提防伊匹霉素的副依赖性作用，最常见的妨碍反不应亦会最主要高血压、胃炎、内分泌该系统副反不应亦会（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹霉素显著提极高 III-IV 期症椭圆形里位 OS，28.5% 的症椭圆形传染病得到了压制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹霉素可用 III 和 IV 期必手术皮肤肺癌椭圆形的病患。现今有数项临床飞行测试仍在进行，以分析并不相同剂量伊匹霉素针对并不相同有该系统症椭圆形的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序性丧命酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞亦会表面的 T 细胞亦会共依赖性肽。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后并不需要依赖性主因的免疫不此番，可维持免疫耐受。皮肤癌细胞亦会表约达 PD-L1 并不需要依赖性 T 细胞亦会转化和增殖，抑止 PD-1 抑止体并不需要阻碍这一依赖性作用。

相比伊匹霉素，抑止 PD-1 抑止体的副依赖性作用较少时有发生但口服极为，主要的副依赖性作用最主要高血压、胃炎、肝炎甚至胰脏、内分泌传染病、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮肤上口服反不应亦会。

2015 年 EMA 批文抑止 PD-1 抑止体纳武霉素和帕母霉素可用病患必手术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批文联合不应用领域纳武霉素和伊匹霉素病患中晚期皮肤癌。分析确认纳武霉素显著提极高 BRAF 野生型号症椭圆形的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项就其临床飞行测试非常为抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体可用可手术中晚期皮肤肺癌椭圆形的，现今飞行测试仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

分之一 50% 的皮肤肺癌椭圆形存在 BRAF 突变，突变与日照时间有关。激活的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过激活丝裂原转化酶丝氨酸（MAPK）通路在细胞亦会增殖里把握重要依赖性作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的赖氨酸丝氨酸。

分析显示 BRAF 类固醇威罗菲尼和约达迪罗尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 突变的症椭圆形显现出极端的不此番，但 6～8 翌年后症椭圆形亦会出现致病和传染病的发展，这种致病一小是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变（参看由此可知 2）。

联合不应用领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不需要顺延 PFS 和 OS，增加反不应亦会赴援。常见的药品副反不应亦会最主要关节痛、疲累、皮肤病、麻木和高血压，BRAF 类固醇还能诱发肤损害，如红肿、光敏、主因角化，甚至皮肤上。

由此可知 2 BRAF 类固醇时有发生致病的原理

原先来进行病患

原先来进行病患不仅能改善虚拟的预后，还能提极高手术术手术赴援和局部压制赴援，其并不需要通过检测反不应亦会和术后解剖进行指标，对原先来进行病患不不此番的症椭圆形可以改成非常合适的处理过程。极一般而言皮肤癌的原先来进行病患还处在以前阶段，以免疫病患兼有，最主要生长特异性、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，就其临床飞行测试仍在进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文可用病患中晚期皮肤癌。T-VEC 并不需要在细胞亦会里复制并刺激这些细胞亦会显现出粒细胞亦会-巨噬细胞亦会集落刺激特异性（GM-CSF），当这些细胞亦会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）来进行病患在中晚期皮肤癌的很差引发了普遍的关注，大家都在翘首期望 III 期临床飞行测试的检验结果，鉴于以前飞行测试仔细观察到的妨碍事件致使影响症椭圆形与世隔绝能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存能量密度的指标。

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编辑： 汪宇慧